Vi börjar förstå hur hjärnan fungerar

Det är snart femtio år sedan jag arbetade som vika­rierande underläkare på Karolinska sjukhusets psykiatriska klinik, det smutsgula huset bakom Astrid Lindgrens barnsjukhus. På den tiden var vinds­våningen reserverad för privatpatienter, och där vårdades många ur Sveriges kulturella elit. Nu delar ett beroende­centrum och en forsknings-­ och utbildningsavdelning på lokalerna. Jag är i huset för att träffa professor Lars Farde som framför allt arbetar med hjärnavbildning och som är en av de få svenska psykiatrer som publicerar sig i status­tidskrifter som Science och Nature. Forskares krypin bru­kar vara överfyllda med böcker, pärmar, särtryck och foto­kopior travade från golv till tak. Men här är bokhyllorna knappt halvfyllda, och på det väl tilltagna skrivbordet finns inte ett enda papper. Det kunde vara vilket halvtomt kontorsrum som helst under in-­ eller utflyttning, om det inte vore för ett foto på väggen av Lars Farde själv mot­tagande en present i samband med sin disputation, en cementblandare. Han är uppenbarligen en man som inte drar sig för att hugga i.

P C Jersild: När bestämde du dig för att bli psykiater?

Lars Farde: Under mitt första vikariat på Umedalens men­talsjukhus 1976 började jag fundera på hur saker och ting kunde hänga ihop och insåg att det inom psykiatrin finns många utmanande problemställningar. År 1982 kom jag hit till Karolinska och blev med i Göran Sedvalls forskar­grupp, som framför allt arbetade med schizofreniforsk­ning. I närheten fanns också personer som neurofysiologen Lennart Widén och neuroradiologen Torgny Greitz, som var pionjärer när det gäller positronkamerateknik (PET), alltså hjärnavbildning. Vi ville studera ett av hjär­nans signalsystem, dopaminsystemet, och se efter om det är stört vid schizofreni. I förlängningen ville vi också för­söka utvärdera hur antipsykotiska läkemedel beter sig i pa­tientens hjärna, inte minst hur höga doser man måste ge för att få effekt. Det var då som vi hittade ett fönster som är op­timalt för behandling. Ett fynd som fick ett enormt genom­slag. Dosen visade sig ligga klart lägre än de doser man då i allmänhet använde.

Du har också sysslat en hel del med Alzheimers sjukdom.

Bakgrunden till det är att jag för nio år sedan tog ett jobb som chefsforskare på AstraZeneca, inom neuroområdet. Så jag har två hattar kan man säga. Att jag gjorde så var för att jag ville bredda mitt kunnande inom just hjärnans sjuk­domar. Jag ville också se hur en annan typ av organisation fungerar, som i det här fallet AstraZeneca. Och eftersom Astra satsat väldigt mycket på alzheimer, så fanns behovet av förbättrade metoder för att i detalj kunna studera amyloida utfällningar i hjärnan, något som är ka­rakteristiskt för Alzheimers sjukdom. I Pittsburgh hade man utvecklat en metod för att med positronkamera påvisa amyloid, men vi bedömde att deras metod inte var tillräckligt bra. Om man lyckas utveckla en medicin för att ta bort amyloid i hjärnan, så behöver man en känslig metod för att efter kort tids behandling klart kunna fast­ställa om de amyloida utfällningarna verkligen minskar. Ett samarbetsprojekt mellan Karolinska Institutet och Astra­Zeneca påbörjades därför och visade sig vara lyckat. Det är vad jag kan bedöma världens just nu bästa metod för att i detalj studera amyloid i hjärnan på alzheimerpatienter.

Kan ni se redan på ett tidigt stadium när amyloidplacken börjar byggas upp?

Det är precis det som är knäckfrågan. När sjukdomen de­buterar kliniskt har man redan hunnit få rätt mycket amy­loid i hjärnan. Då frågar man sig ju hur det kan ha sett ut i hjärnan tio, femton, tjugo år tidigare. Vi har tangerat den frågan genom att undersöka friska äldre personer som har begynnande förlust av minnesfunktionen eller sviktande kognitiv förmåga.

Och de bromsmediciner som redan finns, hjälper de?

Man brukar säga att hälften av patienterna har nytta av bromsmediciner. Sjukdomen stannar upp, patienterna kan till och med bli lite bättre, men efter något år är de flesta ty­värr tillbaka på ruta ett igen.

Finns det några andra samband?

Vi vet att diabetes och förhöjd kolesterol ger en ökad risk. Ett annat spår är att det finns ett protein i hjärnan som heter ApoE med en variant ApoE­-4 som ger större risk för alz­heimer. Man kan göra DNA-tester och hitta vilka individer som har genvarianten ApoE­4. Och sådana markörer är av intresse både för klinisk diagnostik och för läkemedelsindustrin. Vad gäller be­handling finns det nu ett par studier där man med hjälp av antikroppar riktade mot amyloid har visat att det kan gå att bromsa upplagringen av amyloid i hjärnan. Eller till och med få det att gå ner.

Vad arbetar ni mer med?

Vi tittar på behandling av depression. En av mina medarbetare undersöker olika antidepressiva läkemedel, både SSRI och äldre tricykliska farmaka, för att se i vilken grad de blockerar serotonintranspor­törer. I ett annat projekt har vi tittat på effekten av ECT (”el­chockbehandling”) på dopaminsystemet. Hur ECT verkar har ju länge varit en gåta. Men de inledande resultaten talar för att det händer någonting i hjärnan som vi kan mäta. Det tredje, som kanske är ännu mer intressant, är att vi har un­dersökt femton patienter före respektive efter kognitiv be­teendeterapi (KBT), och tittat på en markör för serotonin­systemet. Också här ser vi förändringar.

Det för oss till en frågeställning som jag ser som mycket het inom psykiatrisk vårdforskning. Under 90-­talet fanns det enorma förhoppningar om att molekylärbiologi och genetik skulle ge svar på det mesta. Det byggde på någon sorts tanke om genetisk determinism, det vill säga att ge­nomet, arvsmassan, bestämmer hur man blir, vilka sjukdo­mar man får och mycket annat. Vad vi har försökt visa är att det omvända också gäller, det vill säga att vad som hän­der i omgivningen påverkar hjärnans biokemi. Ett exempel är ett datoriserat program för att träna arbetsminnet hos barn med ADHD. Vi kunde visa att mängden av en receptor kallad dopamin D­1 förändrades efter systematisk kognitiv träning. Vi människor har flest antal synapser mellan nerv­cellerna när vi är sex till sju år gamla. Sedan har vi kvar ba­ra de synapser vi använder. Eftersom det var första gången någon i världen kunde visa att miljöstimulus påverkar människohjärnans biokemi togs artikeln in i Science 2009. Sedan har vi följt upp det med tvillingstudier, och vi ser att mängden receptorer och markörer för de här signalsyste­men betingas till en del av genetik, men också i betydande utsträckning av miljöfaktorer under livet. Och de fynden kan bidra till att förändra hur vi ser på samspelet mellan arv och miljö.

Ni har också studerat personlighetsdrag?

Ja, vi har funnit ett mycket kraftfullt samband mellan hur många dopaminreceptorer man har i hjärnan och ett per­sonlighetsdrag som kallas detachment. Om man har få dopaminreceptorer är man mer detached, alltså socialt tillbakadragen. Har man gott om dopaminreceptorer är man vidhäftande och klängig och vill gärna vara med an­dra. Och det här har faktiskt ett par intressanta konsekven­ser, för det har visat sig att anhöriga till sådana som miss­brukar alkohol, och även partydroger som kokain och amfetamin, har färre dopaminreceptorer än en kontroll­grupp. Och då är ju frågan: är det så att den som har få re­ceptorer och är lite mer tillbakadragen och kylig och inte har lätt för sig i sociala sammanhang som på fester eller så, upplever en större vinst av att ta droger? Det här var för övrigt första gången som någon kunde visa ett samband mellan hjärnans biokemi och ett beteende, så det blev en liten blänkare i Nature om det.

Det skulle kunna ses som en form av självmedicinering hos personer med sociofobi?

Ja, just det. Amfetamin och kokain frisätter dopamin och sätter fart på systemet. En liknande tanke förde oss till schizofreni, där vi vet att många patienter kan vara mycket tillbakadragna.

Du menar långt innan sjukdomen manifesterar sig?

Ja, men så ger man dem antipsykotiska läkemedel, som vi var inne på tidigare. Kanske i för höga doser och sänker mängden tillgängliga dopaminreceptorer ännu mer. Då är det ju inte så konstigt att den typen av läkemedelsbehand­ling inte räcker till för att behandla just sådana handikapp som innebär att vara tillbakadragen och inte kunna göra sig gällande utan i stället leva ett enstöringsliv.

Vad gör ni annars?

Vi bygger upp någonting som vi kallar Karolinska Beha­vioral PET-­database, där vi går igenom flera hundra försök som vi gjort genom åren och jämför de olika försöksgrup­perna. Vi tar blodprov för DNA, gör kognitiva test och per­sonlighetstest och letar efter samband mellan genetik, hjärnans biokemi och mänskligt beteende. Databaser finns inte i den storleksordningen någon annanstans i världen. På amerikansk sida har man försökt göra något liknande men de har inte lyckats bygga upp lika stora databaser.

Den amerikanska befolkningen är ganska rörlig, och i vis­sa delstater är det till och med förbjudet att följa upp en person som byter adress och flyttar. Medan vi i Sverige kan följa våra försökspersoner. Vi kan därför med vederbörligt etiktillstånd ringa upp och säga att du var med och gjorde en PPET-undersökning hos oss för tio år sedan – kan vi få komplettera med ett blodprov nu? Den möjligheten är unik för Sverige och ett fåtal andra länder.

Samtidigt som du är professor i psykiatri här på Karolinska är du också chefsforskare på AstraZeneca. Det kan inte vara helt okomplicerat?

Det är naturligtvis på det viset att jag får vara mycket noga med det som är konfidentiellt kring olika projekt. Men det är också så, för att använda en sliten fras, att det finns mycket win–win i samarbetet mellan industri och akademi. För att med bildteknik kunna undersöka proteiner, recep­torer, transportörer och enzym i hjärnan, måste vi ha väl­designade molekyler som fastnar precis där de ska fastna. För att ta fram de molekylerna krävs ordentliga resurser i organisk kemi. De resurserna finns inte inom akademin, men inom läkemedelsindustri kan man ibland ha en avdel­ning med hundra personer som inte gör något annat. Sam­tidigt har läkemedelsindustrin behov av bildtekniker för att säkerställa att nya läkemedel hamnar precis där de ska i kroppen eller hjärnan och för att hitta rätt dos. Med de här två olika jobben har jag fått möjlighet att samordna resur­ser till nytta för alla.

Vad innebär det att man nu rustar ner så mycket inom läkemedelsindustrin?

Det är en riktig stor utmaning för psykiatrin. Det är inte ba­ra AstraZeneca som drar ner kraftigt på forskningen. No­vartis är ett annat aktuellt exempel och det gäller praktiskt taget hela industrin. Det finns naturligtvis många förkla­ringar till detta. Ett grundläggande problem för psykiatrin är att vi fortfarande har så lite kunskap om vad sjukdomar­na beror på. Och om man inte har det, då är det ju väldigt svårt att hitta nya läkemedelsmekanismer som kan vara till hjälp. Man måste veta mer om sjukdomarnas orsaker och utveckling. Och där är vi inte framme än.

Då skulle jag gärna vilja veta: om du fick väldigt stora nya resurser, vad skulle du satsa på då?

Om vi först ser på det organisatoriska tycker jag att det är ett bekymmer med två huvudmän: det är akademin som driver forskning, och vi har landsting som driver sjukvård – men som också avsätter pengar till forskning. Med den splittringen är det ibland tungrott att få till stånd en stabil miljö för klinisk forskning där man kan göra inte bara stu­dier här och nu, utan också longitudinell forskning. Att ha en enda huvudman står därför högt på önskelistan, så att vi faktiskt får bättre möjlighet att i patientnära forskning kunna använda de unika metoder vi har när det gäller hjärn­avbildning, där vi faktiskt i flera avseenden är världs­ledande.

Vad annat vill du satsa på utom bättre organisation?

Något som vi inte har pratat om är sambandet mellan in­fektion och inflammation och sjukdomar i centrala nerv­systemet. Det är verkligen ett hett område som kan beröra depressioner, schizofrenier och neurologiska sjukdomar samt kronisk smärta. Man har upptäckt att inflammationer i kroppen i övrigt kan påverka hur hjärnan arbetar. För att bättre förstå sambandet mellan periferi och hjärna, skulle jag vilja hitta ännu fler markörer som kan hjälpa till att visa hur denna kommunikation över blodhjärnbarriären går till. Ett exempel: hur kommer det sig att patienter med reuma­toid artrit eller Bechterews sjukdom nästan aldrig har schi­zofreni? Det upptäcktes redan på 80-­talet, men ingen har kunnat förstå hur det hänger ihop. Nu har vi metoder och kunnande att ställa den frågan på nytt. Det gör mig mycket nyfiken, och jag känner mig privilegierad att inför sådana frågeställningar få jobba med just avbildningstekniker och psykiatri.