Det luriga Coronaviruset

Det kommer visserligen att dröja ett bra tag innan vi har tillgång till botemedel och vaccin emot covid-19, men vi vet en hel del om hur olika virus fungerar. Även deras svaga punkter.

Text: Ulf Ellervik

I slutet av 2019 kom de första tecknen på att det hade brutit ut en epidemi i staden Wuhan i Kina. Men det var först i mitten av januari som det blev allmänt känt att det var frågan om ett så kallat coronavirus, denna gång med namnet SARSCoV2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2).

Coronavirus har fått sitt namn av att de i mikroskop ser ut som en krona. Kronans piggar är utstickande proteiner, så kallade spikeproteiner, som viruset använder för att infektera celler. Med stor sannolikhet spreds viruset från en djurmarknad i Wuhan. Kinesiska myndigheter satte hela staden och snart hela provinsen i karantän, en åtgärd som utan tvekan bromsade virusets framfart.

Trots det spred sig smittan till andra länder, och i slutet av januari 2020 uppgraderade Världshälsoorganisationen WHO sjukdomen till en public health emergency of international concern. Sjukdomen har en relativt normal dödlighet, troligen en bra bit under en procent, men det som gör den speciell jämfört med vanlig säsongsinfluensa är att den är ny och att det än så länge är få människor som har något skydd mot den.

Den 11 mars 2020 tillkännagav WHO att den pågående spridningen av sjukdomen covid19 är en pandemi, det vill säga en sjukdom som kommer att drabba människor över hela jorden. Nu har det gått ett halvår sedan dess och vi vet mer om coronaviruset.

SÅ FUNGERAR VIRUS

Virus är inte bara något som drabbar oss människor i form av förkylningar, influensa och covid19. Virus kan faktiskt infektera alla levande organismer. Hundar kan bli förkylda, tulpaner kan bli strimmiga och man har till och med hittat ett virus som infekterat en amöba som i sin tur hittades i en kontaktlins hos en kvinna med ögoninflammation. Det finns miljontals olika virus, men som tur är har vi hittills bara funnit omkring fyrahundra som infekterar människor.

Medan bakterier oftast är ganska lätta att se i ett vanligt mikroskop är de flesta virus hundra till femhundra gånger mindre, och det krävs därför elektronmikroskop för att hitta dem. Det de saknar i storlek tar de igen i antal, och det finns betydligt fler virus på jorden än det finns levande organismer, bakterier inräknade.

Till skillnad från bakterier är virus inte levande celler, utan partiklar. Eftersom de inte har det molekylära maskineri som krävs för att reproducera sig själva, måste virus infektera en cell och få den att bygga kopior av viruset. Detta brukar följa en speciell ordning där viruset först hittar rätt cell genom att känna igen strukturer på cellytan. När den väl hittat rätt kan den ta sig in i cellen på några olika sätt.

Ebolaviruset tillhör de mer brutala. Det har nämligen ett slags injektionsnål på sin yta, och när ett ebolavirus har hittat en cell som passar skjuter viruset in sin arvsmassa, i detta fall i form av RNA, i cellen. Andra virus, till exempel influensa, ser till att den cell de har valt sväljer dem hela. Ytterligare en metod, som används av bland annat det humana immunbristviruset hiv, den patogen som orsakar aids, är att smälta samman sitt eget hölje med cellmembranet.

Oavsett vilken väg viruset använder kommer det sedan att släppa ut sitt genetiska material, som består av antingen DNA eller RNA. Cellen luras nu att bygga de proteiner och nukleinsyror som behövs för att skapa nya virus.

I det sista steget kommer de nytillverkade viruspartiklarna att släppas ut ur cellen, vilket kan ske på lite olika vis. Vissa virus smyger ut genom att bilda bubblor i cellmembranet, och inte sällan kan de då lämna kvar viruspartiklar som ger en kronisk inflammation. En virustyp som fungerar på detta sätt är herpesvirus, som ger munsår.

Ett annat exempel är hiv, som är ett så kallat retrovirus med en ännu mer sofistikerad metod att gömma sig. Det har ett unikt enzym (så kallat omvänt transkriptas), som kan omvandla RNA till DNA. Detta klistras sedan in i värdcellens DNA och ger en permanent infektion. Andra virus, till exempel de adenovirus som orsakar ögoninfektion, gömmer sig inte alls, utan tar sig ut genom att hänsynslöst spränga sönder sin värdcell. Oavsett vilken metod de använder, har det nu skapats en mängd kopior av viruset som kan infektera nya celler.

Som tur är har vi ett skydd i form av immunförsvaret.

IMMUNFÖRSVARET GRIPER IN

Virusets RNA eller DNA ligger ofta tätt packat inuti ett proteinhölje, en så kallad kapsid. Sådana finns i alla tänkbara former. Ebolavirus ser ut som långa maskar, rabiesvirus liknar mest patroner och förkylningsvirus är formade som ikosaedrar, det vill säga symmetriska kroppar av tjugo liksidiga trianglar. Kapsiderna är täckta av proteiner som viruset använder för att känna igen de celler som de ska infektera.

Olika celler har olika kolhydrater och proteiner på sina ytor, och de flesta virus är specialiserade på en enstaka djurart eller till och med en enda celltyp. Ett exempel är hiv som infekterar vita blodkroppar, som immunförsvaret använder för att skydda sig mot just virus.

När vi blir infekterade av ett virus sätts två system igång, dels ett akut och dels ett mer långsiktigt. I anslutning till infekterade celler bildas i den akuta fasen speciella signalmolekyler som kallas cytokiner. De fungerar som en signal för makrofager, celler som är specialiserade på att äta upp virus och infekterade celler.

Samtidigt anländer andra typer av vita blodkroppar, lymfocyter, som ingår i en mer specialiserad del av immunförsvaret. Det finns två typer av lymfocyter, B-celler och T-celler. B-celler använder sig av antikroppar, det vill säga protein som kan känna igen kemiska strukturer, till exempel sådana som sitter på ytan av virus. Antikroppar kan binda till virusets yta och blockera det, men kan också fungera som en signal till så kallade mördar-T-celler, som är specialiserade på att förstöra celler som är infekterade av virus. Det tar omkring en vecka för detta försvar att komma igång, vilket är anledningen till att en förkylning oftast varar i ungefär två veckor.

Som tur är har immunförsvaret ett långsiktigt minne i form av B-celler. Det gör att vi nästa gång som vi träffar på samma virus snabbare kan mobilisera och bilda antikroppar – vi är immuna mot just det viruset. Tyvärr finns det så otroligt många varianter av förkylningsvirus att vi inte hinner uppleva dem alla under vår livstid, och det finns alltså inget som hindrar att vi blir förkylda även på vår hundraårsdag.

I de allra flesta fall klarar kroppen att ta hand om virus och snart är vi friska igen. Vissa virus har dock ett så snabbt och intensivt sjukdomsförlopp att immunförsvaret inte hinner mobiliseras. De virus vi fruktar mest är de som orsakar dödliga sjukdomar, med spanska sjukan, ebola och de utrotade smittkopporna som skräckinjagande exempel.

HUR BEKÄMPAS VIRUS?

Pandemier uppkommer med jämna mellanrum, och det är omöjligt att förutsäga när nästa kommer. Den kortaste tiden mellan två influensapandemier var åtta år (1781–89) och den längsta drygt fyrtio år (1847–89). Givetvis sprids pandemier lättare i dag eftersom människor kan flyga kors och tvärs över jorden, men den största skillnaden uppkom faktiskt redan på 1800-talet när järnvägarna byggdes ut. Vid den tiden tog en Atlantresa sex dagar, vilket bara fördröjde pandemin med en vecka jämfört med i dag.

Genom att analysera tidigare influensapandemier verkar det som om H1-, H2-och H3-varianterna är de är farligaste. Eftersom det inte skett någon större epidemi av H2-varianterna sedan 1968 har en majoritet av jordens befolkning inget naturligt skydd mot dessa virus.

Vi får räkna med att vi kommer att drabbas av pandemier även i framtiden. Då gäller det att vi är förberedda. Förutom en möjlighet att snabbt starta produktion av vacciner gäller det också att försöka få fram läkemedel mot virus, men det är allt annat än enkelt.

Det som gör det så svårt att framställa läkemedel mot virus är att det inte finns särskilt mycket att angripa. Virus använder ju vårt eget cellmaskineri för att reproducera sig, och det kan vi inte gärna angripa. För att slå ut ett virus gäller det alltså att hitta en biologisk mekanism som viruset är beroende av och som samtidigt inte finns i människan. Trots att det visat sig svårare än väntat att få fram bra antiviral medicin finns det fungerande läkemedel mot ett fåtal allvarliga virussjukdomar, till exempel aids och hepatit, men vi står fortfarande helt maktlösa mot andra.

Det finns i princip tre olika sätt att bekämpa virus: vaccin, att hindra viruset från att ta sig in i våra celler och – lite överraskande kanske – att hindra nybildade virus att ta sig ut ur de mänskliga cellerna.

Det allra bästa är att stoppa viruset redan innan det hunnit infektera en cell, och det är oftast så vaccin fungerar. Vad ett vaccin gör är att träna vårt immunförsvar. För att det ska fungera används något som är tillräckligt likt det riktiga viruset men samtidigt tillräckligt olikt för att det ska vara ofarligt. Avvägningen är inte alltid helt enkel.

Genom att vaccinera får vi immunitet utan att behöva bli sjuka alls, och om tillräckligt många är immuna kommer sjukdomen att aldrig få fäste. Hur många som måste vaccineras för att flockimmunitet ska uppnås beror på smittsamheten. Väldigt smittsamma sjukdomar, som mässling, kräver att uppemot 95 procent av befolkningen fått vaccin, medan det för andra sjukdomar med lägre smittsamhet räcker att lite drygt hälften är immuna.

Smittsamhet anges efter hur många personer som i genomsnitt blir smittade av en person som bär sjukdomen. Det är inte en biologisk konstant, utan beror på många olika faktorer och ändras under en epidemi. Mässling tillhör de allra värsta med en smittsamhet som kan ligga runt 20. Ofta betecknas smittsamheten med bokstaven R, som står för reproduction number. Eftersom en sjukdom under en tid växer exponentiellt kan även små variationer i R ge dramatiska effekter. Ett R-värde på 2 kommer i teorin att ge 32 smittade personer efter en viss tid, medan ett R-värde på 3 kommer att ge nära 250 smittade vid samma tidpunkt.

I dag bygger många typer av vaccin på virus som gjorts ofarliga. Vissa vacciner, till exempel de mot mässling och röda hund, använder sig av särskilda virusstammar som är så försvagade att de inte ger någon allvarlig sjukdom. Andra, till exempel vaccin mot hepatit A och vissa typer av influensa, använder sig av virus som förstörts på kemisk väg så att de inte kan infektera. Däremot är ytan intakt och det är den, eller rättare sagt de proteiner som sticker upp från ytan, som immunförsvaret känner igen.

Eftersom det är proteinerna som är det viktiga, går det att göra vaccin utan att alls använda virus. I dag kan vi enkelt tillverka en DNA-sekvens för den gen som kodar för det aktuella proteinet och föra in den i en bakterie eller jästcell som tillverkar proteinet åt oss i stora mängder. Dessa så kallade rekombinanta proteiner används i vissa vaccin, till exempel mot hepatit B. Faktum är att det inte ens behövs hela proteiner, utan det räcker ofta med små snuttar för att immunförsvaret ska aktiveras.

Vad gäller läkemedel mot en pågående infektion är det fullt möjligt att designa sådana som blockerar viruset på så sätt att det inte kan binda till och infektera celler, men det finns få exempel där det fungerat bra. I stället bygger de flesta läkemedel på att antingen hejda viruset från att kopiera sitt DNA eller hindra det från att ta sig ut ur den infekterade cellen.

EXTRA SMARTA LÄKEMEDEL

Eftersom omkring 60 procent av vuxna svenskar bär på ett virus med namnet herpes simplex är det inte helt osannolikt att även du har det. Viruset överförs till exempel vid kyssar, och ifall du fått en infektion blir du aldrig av med viruset eftersom det kapslar in sig i nerverna och kan ligga och vila i åratal. Oftast återkommer en infektion när vi är rejält stressade och vårt immunförsvar är i botten, och då blossar det upp fula munsår. Ungefär var tredje smittad person får upprepade besvär.

Som tur är finns det läkemedel mot herpesvirus och det har en ovanligt smart funktion. Virus har ju inte förmågan att kopiera sitt eget DNA, utan det tar i stället över cellens eget DNA-maskineri. En viktig del i denna process är att tillverka de nukleotider som DNA är uppbyggt av. De består bland annat av så kallade kvävebaser. I de sista stegen i syntesen av nukleotiderna behövs tre olika enzymer. För att det ska fungera effektivt har många virus ett eget enzym, tymidinkinas, och det är det som är virusets svaga punkt. Läkemedlet aciklovir är nämligen en fuskkopia av kvävebasen guanin. Den fungerar tillräckligt bra i tymidinkinaset och viruset använder den byggsten.

Men eftersom en viktig del saknas, tvärstannar dock DNA-syntesen. Våra egna celler känner inte igen aciklovir, vilket gör att vi inte skadas av medicinen. Aciklovir är ganska dåligt vattenlösligt men det spelar ingen större roll eftersom det används i form av en pasta som vi smörjer på munsåret. Denna typ av läkemedel fungerar även mot andra sjukdomar, och det finns bra läkemedel mot till exempel vattkoppor och bältros.

Det humana immunbristviruset, hiv, är ett ovanligt otrevligt virus eftersom det specifikt angriper T-celler, de celler som ska försvara oss mot infektioner. Hiv leder till aids, en obotlig sjukdom som är dödlig om den inte behandlas – oftast på grund av andra infektioner, då aids försvagar immunförsvaret. Det går inte att bota hiv, men genom en kombination av flera olika antivirala läkemedel, så kallade bromsmediciner, går det att hålla viruset under kontroll. Flera av bromsmedicinerna fungerar på ett sätt som liknar aciklovir.

De läkemedel som vi hittills tittat på hindrar alltså viruset från att kopiera sig självt, och det fungerar ganska bra mot en mängd olika virus. Men det finns som sagt ett tredje sätt att attackera virus, och det är att hindra dem från att ta sig ut ur cellerna när de väl har kopierats. Många virus, till exempel influensa, känner igen våra celler genom att binda till en kolhydrat kallad sialinsyra. När dessa virus sedan ska ta sig ut ur cellerna är det stor risk att de råkar binda igen, och för att undvika det har virusen ett speciellt enzym, neuraminidas, som klyver bort sialinsyrorna. Eftersom neuraminidaset är viktigt för viruset är det ett perfekt mål för ett läkemedel, och som tur är vet vi exakt hur enzymet ser ut och hur det binder till sialinsyra. Forskare vid ett mindre amerikanskt läkemedelsbolag, Gilead Sciences, har utvecklat ett stort antal analoger, det vill säga föreningar som liknar sialinsyra men som har bättre egenskaper. Ett av ämnena, GS 4071, visade sig binda mycket bra till neuraminidas, och godkändes år 1999 för användning mot bland annat influensa under namnet Tamiflu. Om du känner igen namnet beror det antagligen på att svenska staten för några år sedan köpte in ett lager med arton miljoner doser av läkemedlet.

HUR GÅR PANDEMIN ÖVER?

Anledningen till att en pandemi så småningom går över kan förklaras med statistik. Vi kan dela in befolkningen i tre olika grupper: osmittade, smittade och tillfrisknade.

Till att börja med går smittspridningen mycket långsamt eftersom det är mycket få som bär smittan. Vartefter tiden går kommer allt fler att smittas, och då ökar också sannolikheten att bli smittad. Kurvan går snart brant uppåt och antalet smittade stiger exponentiellt.

Efter ett tag kommer antalet osmittade att minska, samtidigt som människor också blir friska efter att ha haft sjukdomen. De friskförklarade kan inte längre bli smittade, och efter ytterligare ett tag kommer viruset inte längre att hitta några nya värdar. Då klingar sjukdomen av. I många fall når en epidemi sitt maximum efter ungefär femtio dagar, och efter ytterligare en månad är det över. För denna gång. Även vid en fullskalig pandemi kommer det alltså att finnas många människor som inte drabbas av sjukdomen.

Med hjälp av karantän, det vill säga att osmittade och smittade hålls isär, är det möjligt att påverka sjukdomens utbredning. I början av en epidemi är det bäst att isolera de smittade, medan det mot slutet kan vara enklare att skydda dem som är mest utsatta, ofta äldre och multisjuka. Det är denna matematik som förklarar varför det är viktigt att vaccinera en stor del av befolkningen mot till exempel mässling. Genom att tillräckligt många är skyddade från sjukdomen kommer den inte att kunna få fäste igen.

I samma stund som covid-19 blev känd startade ett enormt forskningsuppbåd. Alla som hade minsta lilla med virus att göra släppte allt annat och försöker nu hitta vägar att slå ut SARS-CoV-2. Angreppen sker från många olika håll, och med lite tur och mycket skicklighet kan vi hitta nya läkemedel. Just coronavirus är erkänt svåra att ta fram vaccin emot, och det kommer att ta lång tid – år snarare än månader – innan ett sådant blir allmänt tillgängligt. Det finns ännu inga godkända vacciner mot de två coronavirusen SARS-CoV eller MERS-CoV, trots att de epidemierna ägde rum för många år sedan, 2003 respektive 2012.

Däremot går tekniken snabbt framåt, och under sommarhalvåret 2020 testas en ny ansats som kallas mRNA-vaccin. Den nya tekniken rundar de problem som finns med protein-eller virusbaserade vaccin. I stället formges mRNA (budbärar-RNA) som kodar för de proteiner som sitter på ytan av SARS-CoV-2. Där finns ett protein kallat spikeprotein, som viruset använder för att ta sig in i våra celler. Den nya idén går ut på att injicera den lilla snutten med mRNA i våra kroppar. Där kommer mRNA att tillverka spikeprotein, som är ofarligt utan sitt virus, och det kommer i sin tur att aktivera immunförsvaret. Den första försökspatienten, av totalt fyrtiofem, fick en injektion i mitten av mars och sedan två doser med fyra veckors mellanrum. Denna nya teknik kan komma att göra det möjligt att ta fram vacciner betydligt snabbare än med konventionell teknik. Vi kan dock inte räkna med ett kommersiellt tillgängligt vaccin förrän någon gång under 2021.

Även när det gäller antivirala botemedel för den som blivit smittad är det långt kvar. De läkemedel som forskas fram måste först testas noga för att vi ska veta att det inte finns allvarliga biverkningar.

Vi lär oss dock otroligt mycket om coronavirus mitt under den pågående pandemin. Nästa gång, för det blir alltid en nästa gång, är vi kanske mer förberedda.

Ulf Ellervik är professor i bioorganisk kemi vid Lunds universitet. Har vunnit Pipriset och utkommer snart med boken Äckligt: Berättelser om slem, snor och andra sekret.

Virus: Riktigt ond kemi

Av Ulf Ellervik

Fri Tanke 2020

Kan laddas ner som pdf kostnadsfritt här.

Ta del av samtalet! Bli prenumerant och
få Sans direkt hem i brevlådan.

Böcker